1、直肠癌患者神经浸润的临床病理特征及其影响,因素分析李旭升 汪圣毅 程彦摘要 目的 探討直肠癌患者神经浸润（perineuralinvasion，PNI）的临床病理特征及其影响因素，为直肠癌治疗方案选择提供依据。方法 选取 2017 年 9 月2018 年 12 月安徽医科大学第一附属医院普外科行直肠癌根治术的 243 例患者临床病理资料。根据有无 PNI 将患者分为 PNI 组和无 PNI 组。收集患者手术前 1 周内血常规、肿瘤标志物等指标，包括淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原 19-9（C
2、arbohydrate antigen19-9，CA19-9）。记录患者性别、年龄、体重指数（Body massindex，BMI）、原发肿瘤（T 分期）、区域淋巴结（N 分期）、远处转移（M 分期）、Duke分期、临床病理分期（pTNM）、组织学分型、组织分化等级、脉管癌栓、大体分型、肿瘤最大径等相关数据。采用单因素和多因素分析 PNI 的影响因素。结果两组在年龄、性别、BMI、术前 NLR、术前 PLR、组织学分型方面差异均无统计学意义（P0.05），在脉管癌栓、pTNM 分期、T 分期、N 分期、M 分期、Duke 分期、分化等级、肿瘤直径、大体分型、CEA、CA19-9 方面差异有统计
3、学意义（P0.05）.There weresignificant differences in vascular tumor thrombus，pTNM stage，T stage，Nstage，M stage，Duke stage，differentiation grade，tumor diameter，grossclassification，CEA，CA19-9（P3cm 组 182 例（74.9%）;癌胚抗原（CEA）：正常（1.925）109 例（44.9%）;术前 PLR值：高 PLR 组（PLR123.5）124 例（51.0%），低 PLR 组（PLR123.5）119 例（49
4、.0%）。1.2 纳入和排除标准纳入标准：术前诊断明确，肠镜活检为直肠癌，接受手术且术后病理诊断明确;行根治性切除术且术后病理明确。排除标准：近期存在其他脏器感染影响血象指标者;术前接受化放疗者;术前输血者;仅肠镜等诊断，无术后病理者;行姑息手术者;术后病理资料不全者;检验结果超过术前 1 周者;急诊手术者。本研究入组患者均自愿签署知情同意书，且本研究经我院伦理委员会批准同意。1.3 实验室及病理检查患者入院常规行血液检查，采取外周静脉血，收集患者手术前 1 周内血常规指标，包括淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、血小板计数，从而计算中性粒细胞淋巴细胞比率（Neutrophil lym
5、phocyte ratio，NLR）、血小板淋巴细胞比率（Plateletlymphocyte ratio，PLR）。另外收集肿瘤相关指标癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 19-9（CA19-9）。直肠标本采用福尔马林溶液固定，送病理科行大体标本及镜下检查。1.4 分析方法根据患者术后病理资料分为 PNI 组和无 PNI 组。对两组病理特征进行单因素分析，单因素分析有统计学意义的纳入多因素 Logistic 回归分析确定。1.5 统计学方法应用 Statistical Product and Service Solutions 22.0（SPSS22.0）统计软件处理数据，计量资料以均数标准差（x
6、s）表示，符合正态分布和方差齐性使用两独立样本t 检验，偏态分布和方差不齐的使用秩和检验，计数资料采用2 检验，多因素分析采用Logistic 回归分析。P0.05），在脉管癌栓、pTNM 分期、T 分期、N 分期、M 分期、Duke 分期、分化等级、肿瘤直径、大体分型、CEA、CA19-9 方面差异有统计学意义（P0.05）。见表 1。2.2 多因素 Logistic 回归分析结果将脉管癌栓、pTNM 分期、T 分期、N 分期、M 分期、Duke 分期、分化等级、肿瘤直径、大体分型、CEA、CA19-9 等单因素分析中差异有统计学意义指标进行多因素 Logistic回归分析。结果表明，脉管癌
7、栓、分化等级、大体分型是 PNI 的獨立危险因素。见表 2。3 讨论自 1835 年 Crnveilheir 首次公开报道在头颈部恶性肿瘤中发现了 PNI 现象，发现当头颈部癌症向颅内进展时肿瘤细胞会沿着神经纤维向颅内转移7。从此，医学界开始关注 PNI。PNI 是肿瘤神经侵袭的过程。它同时被称为肿瘤神经性扩散或神经周围扩散。PNI被认为是一种特殊的病理实体，能在没有淋巴或血管侵犯的条件下观察到。在一些恶性肿瘤中如胰腺癌8、结直肠癌9、前列腺癌10、胃癌11及胆管癌12等，PNI 是预后不良的标志，同时预示着生存率下降。它可能是肿瘤远处转移播散的途径，重要性超出其他任何局部的浸润。根据本研究结
8、果，远处转移虽然与 PNI 有关系，但并非 PNI 独立危险因素。相关研究发现，周围 PNI 是直肠癌术后预后的重要影响因素13。多项研究表明结直肠肿瘤中 PNI 的存在与患者 5 年总生存率和 5 年无病生存率、局部复发率的上升以及在切除时发现转移性病灶之间存在显著相关性4，14。在结直肠癌中，PNI 的阳性率可高达33%15，在本研究中，PNI 的阳性率为 50.2%，这可能与我国直肠癌患者确诊时病理分期较晚、肿瘤直径大、肿块多成浸润型且腹膜反折下周围神经丛丰富等直肠癌的流行病学及直肠周围神经结构有关。本研究表明随着术后病理分期的变晚及肿瘤直径增大，PNI 阳性率也随之增加。炎症反应在肿瘤
9、发生发展中发挥重要作用，是肿瘤进展过程中的标志性特征之一16。炎症反应可以分为局部炎症反应和系统炎症反应，其中炎症反应已被证实是结直肠癌的不利预后因素。NLR、PLR 为常用的系统炎症指标，有研究表明术前外周血高 NLR 值的直肠癌患者预后差，且是无进展生存时间的独立危险因素17。本研究结果显示术前NLR、PLR 值与 PNI 状态无关，这说明 PNI 与炎症反应之间无明显关系，而是一种特殊的肿瘤远处转移播散的途径。肿瘤标志物在恶性肿瘤的早期诊断和术后评估中受到了越来越多的关注。有关研究表明18，CEA 是直肠癌诊断与术后评估的重要肿瘤指标，其在直肠癌的发生、发展中起到重要作用;CA19-9
10、在直肠癌的诊断及术后评估中具有一定作用。但其敏感性及特异性都不如 CEA。本研究结果显示，术前 CEA、CA19-9 升高与 PNI 有关，多因素分析无统计学意义。在直肠癌中，影响肿瘤转移及复发的因素有侵袭深度、分化等级及是否有淋巴结转移等19。本研究结果表明，PNI 虽与肿瘤 T 分期、N 分期、组织分化等级都有关系，但只有分化等级是 PNI 独立危险因素。低分化 PNI 阳性危险度是高中分化 2.793 倍（95%CI：1.1446.817）。这是因为肿瘤分化等级越低，肿瘤恶性等级越高，意味着肿瘤局部浸润、远处转移潜能越大，预后越差。人民卫生出版社第九版外科学将直肠肿块大体分型分为溃疡型、
11、肿块型、浸润型，浸润型肿块较非浸润型分化等级低，转移早且预后差20。根据本研究结果显示浸润型肿块 PNI 阳性危险度是非浸润型的 2.061 倍，95%CI（1.3063.251）。有研究表明，脉管癌栓阳性的直肠癌患者，其术后复发、转移风险增大，脉管浸润作为直肠癌术后预后差的因素伴随 PNI 预示更差的预后21。本研究表明 PNI 与脉管浸润情况存在相关且是其独立危险因素，在全部 122 例脉管浸润阳性的患者中 88 例伴 PNI。但脉管癌栓术前无法获得确定结果，而根据术前肠镜可获得肿瘤分化等级及肿瘤大体分型，因此可根据术前肠镜结果及活检病理预测 PNI 状态。总之，本研究结果显示直肠癌患者
12、PNI 不仅取决于肿瘤本身生物学特性，也与肿瘤生长方式、肿瘤指标等存在联系，进一步明确直肠恶性肿瘤 PNI 的影响因素，根据术前肿瘤大体分型及分化等级等指标在术前评估 PNI 发生的可能，为术前精确评估患者病情及对患者制定最优的治疗方案有重要意义。由于本研究局限性，其结果尚需大样本的临床随机对照试验进一步证实。参考文献1 Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 18
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