1、技术全面升级时代，艾滋病治愈有望？欣欣如果提问什么疾病比癌症更可怕，大多数人的答案可能都是艾滋病。这种疾病不仅会在心理和生理上折磨患者直到死亡，还有传染性，让人避之不及。这种恐怖的疾病有希望被攻克吗？HIV 在空气中很快就会死亡，但是一旦进入人体，就会变成打不死的小强。我们想尽各种方法，但 HIV 总有漏网之鱼，它们耐心地蛰伏在细胞中，等到时机成熟了再开始大肆繁殖，重新扰乱我们的免疫系统。一旦 HIV 携带者艾滋病发，免疫系统就会开始紊乱，直到全面崩盘。艾滋病患者因为失去免疫系统的保护，所以更容易发生感染，小到普通感染，大到肺部感染等等，而且难以治疗。除此以外，艾滋病患者因为长期有炎症，所以比
2、其他人更早衰老。据报道，2015 年，全球有 3670 万人感染 HIV，110 万人死于艾滋病。2014 年，在 129 个低收入和中等收入的国家，有 150 万人接受了艾滋病检测。全世界有1700 万人正在接受抗逆转录病毒药物治疗。刊登在柳叶刀上的研究报告指出，过去 10 年里全世界因 HIV/AIDS 死亡的人数已经开始稳步下滑，但 HIV 的新发感染率却并未下降。在对抗艾滋的战役中，我们尚需努力。希望有朝一日，能够有疫苗可以预防感染，有药物可以歼灭病毒。新技术打造抗艾基因尽管自从上个世纪 80 年代以来，抗逆转录病毒药物治疗和控制 HIV 的效果已取得重大进展，但是仍然无法治愈这种病毒
3、感染，而且每年有上百万新增的 HIV感染者。一旦这种病毒侵入病人的免疫系统，它就能够无限期地隐藏在病人细胞自身的 DNA 中，而当前的技术不可能完全检测到或摧毁掉它。因此，病人在一生当中必需持续服用抗逆转录病毒药物，否则病毒就会反扑。虽然大多数人在 HIV 面前不堪一击，但有的幸运儿体内的免疫细胞天生就能够抵抗 HIV 感染，这让科学家对治疗艾滋病获得了灵感。他们希望有朝一日对HIV 病人的免疫系统进行基因编辑。对这些幸运儿进行大量的基因组测序后，科学家就能够发现到底是什么基因突变起到了关键作用。但是这个过程会非常复杂和艰辛，因为可能有大量基因参与其中：其中一些基因控制这种病毒侵入免疫细胞的能
4、力，其他的基因控制这种病毒如何诱导宿主细胞表达它的基因。长期以来，还没有太好的方法来测试到底哪些基因突变让人的初始 T 细胞（一种免疫细胞）对 HIV 产生抵抗性。现在，加州大学旧金山分校的微生物学与免疫学家，用一种新的 CRISPR 技术（一种更快更准确的基因编辑技术）对自愿者捐赠的 T 细胞进行了各式各样的基因编辑，然后让这些改造过的 T 细胞接触 HIV，之后再进行筛选，看看到底是哪种基因改造让 T 细胞抵御 HIV 感染。结果发现，当 CXCR4 或 CCR5 基因被关闭后，就能够成功阻断 HIV 对 T 细胞的感染。希望这种高效的基因编辑方式能够在以后用于治疗 HIV 感染和其他类型
5、的传染病中。小个头大威力的纳米药现在对 HIV 携带者或者艾滋病患者的治疗需要患者长期坚持每天口服大量抗逆转录病毒药物，如鸡尾酒疗法，而很多因素，如忘记带药、身体不适等都有可能打扰到患者的服药情况，所以很多患者对鸡尾酒疗法的依从性并不高。最近对 HIV 病人群体进行的调查显示，如果疗效不错的话，病人愿意选择更为方便的纳米药物。因此英国利物浦大学的研究人员着重研究新型口服治疗药物，想要借助 Solid Drug Nanoparticle（SDN，固体纳米粒子药物）技术提高机体对药物的吸收，这样既可以减少患者服药剂量，又可以节省医疗预算，治疗更多的病人。到目前为止，临床上除了仍然没有可以用于 HI
6、V 治疗的口服纳米药物，常规的HIV 儿童专用药物的效果也不明显。因此，研究人员分析了一个儿童药物配方，借助新开发的纳米医学筛选方法，找到了一种新型水溶纳米治疗方法，这样就可以在儿童药物中不再使用酒精作为溶剂。这项研究目前正在进行临床试验。研究者认为，纳米技术有望克服目前抗逆转录病毒治疗面临的一些障碍，包括如何能够让患者少吞服一些药丸但达到同样的疗效，还有为 HIV 患儿找到更好的药物配方。多功能抗体为疫苗铺路从 HIV 研究中，我们发现，大约 1%的 HIV 感染者会产生能够抵抗多个 HIV 毒株的抗体。也就是说，这些抗体（被称作广泛中和抗体，bnAbs）不仅能抵抗感染者体内自身携带的 HI
7、V 毒株，而且也能够抵抗在全世界传播的其他 HIV 亚型。在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员发现了导致人体形成广泛中和抗体的因素，因而开辟了研发 HIV 疫苗的新途径。HIV 表面上的一种结构很少发生变化，且在不同 HIV 毒株表面都存在，像是一种标志。这种结构被称作“突起”，而 bnAbs 正是和突起结合，所以能够寻找到多个 HIV 毒株。而由于 HIV 亚型多，变异快，所以很难研发疫苗，而现在可以从这个 bnAbs 着手。目前，研究者还在观察，病毒载量、病毒多样性和感染持续时间对 bnAbs 产生的影响，并喜欢据此设计出有效的疫苗。吃药能预防 HIV 感染英国国
8、家卫生与临床优化研究所（NICE）已发布了一份有关 HIV 复方药Truvada 的数据回顾。根据已获得的数据，Truvada 在降低高危群体中感染 HIV风险方面具有显著的临床效果，也就是说能够帮助高危人群预防感染 HIV。高危未感染成人群包括：男男性行为者（MSM）、HIV 高风险的异性性行为者、HIV 单阳伴侣中的 HIV 阴性者、静脉药瘾者。Truvada（恩曲他滨 200mg/替诺福韦酯 245mg，FTC/TDF，每日口服一次）是一款二合一抗 HIV 复方药，于 2016 年 8 月获欧盟批准联合安全性行为措施（如避孕套），降低高危未感染成人群体通过性行为感染 HIV-1 的风险，
9、即所谓的HIV 暴露前预防性治疗（PrEP）。之后，英国又批准，Truvada 成为欧洲首个获批用于暴露前预防（PrEP）的抗逆转录病毒药物。暴露前预防（PrEP）是通过预先服用抗逆转录病毒药物来保护未被感染的阴性人群免于感染 HIV 的一项策略措施。可能反复暴露于 HIV 的人群，可通过预先服用 ARV 来降低 HIV 感染的风险。研究表明，遵医嘱按时按量服用暴露前预防性药物，能够非常有效地预防 HIV 通过无保护的性行为传播。找到 HIV 的藏身之所患者体内活跃的 HIV 能够被发现和杀死，但是个别隐藏在机体细胞中休眠的HIV 却能够躲过一劫，等到风平浪静后再醒过来作乱，因此 HIV 感染
10、难以治愈。加拿大蒙特利尔大学医院研究中心的研究人员对进行抗逆转录病毒治疗的HIV 患者研究后，开发了一种新型技术，该技术能够鉴别出隐藏了 HIV 的细胞。这项技术能够“唤醒”病毒，并且在病毒载量极低水平下（一百万个细胞中仅有一个）找出隐藏病毒的细胞。这就达到了一种前所未有的准确度，同时该研究也为实时监测 HIV 阳性患者以及开发新型个体化疗法提供了一定帮助。抗逆转录病毒治疗能够减少病毒，但是无法根除细胞和组织中的 HIV 病毒库。病毒库中持续存在的病毒大多会在 CD4+T 淋巴细胞中生存并且复制，当抗逆转录病毒药物成功控制感染个体机体的 HIV 病毒载量，并且抑制感染个体进展为AIDS 时，一
11、些病毒会持续在感染者机体中存活数年，如果患者停止了疗法，隐藏的 HIV 就会被再度激活。因为 CD4+T 淋巴细胞具有高度可变性，为了开发新型靶向性的疗法来消除这些残留的感染细胞，研究者们就需要准确知道病毒到底隐藏在 CD4+T 淋巴细胞的哪些位置。这次研究就揭开了 HIV 的藏身之所，这样一来研究者就能够鉴别出隐藏 HIV 的细胞并且对这些细胞定位，随后再检测药物对 HIV 的作用效果。一旦病毒隐藏的场所被发现，研究者就能够利用一种“激活并杀死（shock andkill）”的策略来分两个阶段消除 HIV，先将 HIV 从休眠状态唤醒过来，接着病毒就会被免疫系统或靶向药物发现，并被消灭。测定
12、 HIV 药物耐受性据世界卫生组织数据显示，一旦 HIV 药物耐受性增长，就会抵消抗逆转录病毒药物的效果；因此检测患者体内 HIV 的耐受性是确保患者可以接受有效治疗的关键，同时对于有效管理抗逆转录病毒药物的耐受性也是非常重要的。然而，目前市场上几乎没有专门针对 HIV 药物耐受性突变的基因遗传性测序技术，唯一的商业化测序技术还要追溯到 21 世纪早些时候，这种名为 TrueGene的测序技术基于桑格测序法，不仅十分昂贵，且需要 12 周才能够出结果的测序方法，其检测 HIV 药物耐受性突变的敏感性又较低，作用实在不大。现在，来自 Vela Diagnostics 公司的研究者就像填补这片空白
13、。他们开发出了测定 HIV 药物耐受性突变的新一代测序技术Sentosa SQ HIV-1。与桑格测序法相比较，新开发的 Sentosa 技术达到了空前的检测敏感性，可以检测出100%的蛋白水解酶基因药物耐受性突变，而之前的 TruGene 技术的检测敏感性仅为 90.45%；同时 Sentosa 技术还能够检测出 98.16%的反转录酶基因药物耐受性突变，而TruGene 技术的检测敏感性则为 74.48%；总的来讲，Sentosa 技术可以检测出 TruGene 无法检出的 130 个药物耐受性突变；而 TruGene 技术仅能够发现 Sentosa 缺失的 8 个药物耐受性突变。相比 T
14、ruGene 技术而言，Sentosa 技术的另一个优势是可以在 2.5 天内报告结果，这样就可以使患者尽快接受下一步的治疗，同时该技术还可以在 HIV 的整合酶基因上检测出药物耐受性突变，HIV 的整合酶基因是美国研究者越来越关注的一种重要的药物靶点。能杀死 HIV 的特殊细胞一种在治疗癌症中取得不错效果的免疫疗法也可能能够被用来抵抗 HIV。美国加州大学洛杉矶分校 AIDS 研究所最近发现的抗体能够产生一种特定类型的细胞（CAR-T），而利用 CAR-T 细胞能杀死被 HIV 感染的细胞。简单来说，CAR-T 细胞能对 T 细胞（免疫细胞）进行基因改造，使得在它们能够寻找到和杀死含有病毒或肿瘤蛋白的特异性细胞。在基因免疫疗法抵抗癌症这个课题中，CAR-T 细胞是焦点。现在，它们将被用于研究治疗 HIV 感染的方法中。尽管人体的免疫系统起初确实能对 HIV 做出反应并攻击它们，但是由于 HIV 能够潜藏在不同的 T 细胞中和快速地复制，所以免疫系统的攻击能力会逐渐变弱，最终丧失殆尽。免疫系统还会因此遭到破坏，从而让人体容易遭受一系列感染和疾病。科学家们一直在寻找增强免疫系统抵抗 HIV 的方法，如今 CAR-T可能就是能抵抗 HIV 的武器。