1、目录1.法规符合性管理的必要性和前提条件2.法规符合性管理部门的设置3.法律法规的查询4.企业的法规符合性1)质量管理体系的法规符合性2)技术管理文件的法规符合性3)与产品注册直接相关的技术标准的管理技术标准的编制、审核及批准注册文件及其编制变更前的审批或备案技术标准的履行生产工艺和处方产品的质量标准原辅料的质量标准及其采购直接接触药品的包装材料的质量标准和采购重大质量事故的报告及产品的召回1必要性合法运营药品生产企业的最基本要求前提条件在公司的管理层面上设立相应的职能部门对工作职责进行分工各部门既要各负其责，又要密切合作法规符合性管理的必要性和前提条件2设置的典型部门可能有：法务部产品注册事
2、务/法规事务部政府事务部质量管理部GMP符合部物流管理部需要建立有效的制度随时搜寻政府新颁布的各种药事法规，例如：由不同的职能部门定期查询与其工作职责相关的官方网站，如SFDA、北京市药监局、广东省药监局、海关总署的官方网站等。在得到了政府新发布的法规后，要尽快确定责任部门，由该部门建立相应的公司内部制度，保证对新法规的贯彻和执行。法规符合性管理部门的设置3对于新建企业，需要搜集到政府历年颁布的所有仍然有效的法规。如何在SFDA的官方网站中查询到目前仍然适用的法律、法规文件？登陆 sfda.gov点击“法规文件”法律法规的查询14在输入检索词的对话框内，输入正确的关键词，点击“搜索”，即可查询
3、到符合该关键词条件的所有相关法律法规文件的汇总。或点击“药品管理法”、“药品管理法实施条例”、“局令”、“规范性文件”、“工作文件”、“其他”等，即可查询到按此分类的相关法律法规文件的汇总。也可以点击该处的相关年度，即可迅速地查询到该年度颁布的所有法律法规文件。法律法规的查询25例如：在键入检索词“药品生产质量管理规范“后，会查询到90余篇法规文件的清单；在键入检索词“变更申请“后，会查询到30余篇法规文件的清单；在键入检索词“稳定性研究“后，会查询到20余篇法规文件的清单；在键入检索词“药品包装材料“后，会查询到20余篇法规文件的清单。因此，只要选择合适的检索词，再组合不同的检索词进行多渠道
4、搜索，就会把政府曾经发布过的所有法规搜寻到，再把仍然有效的法规文件下载打印，就会成为制定公司内部制度最基本的参考资料。法律法规的查询36总原则在建立企业内部的质量管理系统时，一定要保证法律法规相关条款的要求在公司的制度中有所体现和规定。至少需要参考的法律法规或工作文件：由人大常委会颁布的法律,如药品管理法由国务院颁布的行政法规，如药品管理法实施条例反兴奋剂条例由国务院药品监管部门颁布的规章，如药品注册管理办法进口药品管理办法药品召回管理办法直接接触药品的包装材料和容器管理办法药品生产质量管理规范由国务院药品监管部门颁布的规范性文件，如关于印发药用辅料生产质量管理规范的通知药品生产质量管理规范附
5、录由国务院药品监管部门颁布的工作文件，如关于推动药品生产企业实施药品质量受权人的通知关于颁布中国药典2005年版增补本的通知企业的法规符合性质量管理体系的法规符合性7必要性遵守各项法规是药品生产企业合法运营、合法组织药品生产活动的最基本的要求。在硬件的设计与建造、在建立公司制度时，要符合GMP的相关要求,不能容许出现“药品GMP认证检查评定标准“中的缺陷；技术管理文件体系要保证使用的内部文件和上报药品监督管理部门的注册文件在内容上的一致性，特别是与产品质量直接相关的：生产工艺分析方法质量标准包装标签、说明书的设计图案和内容其他事项技术管理文件体系要保证对变更的控制、对偏差的管理符合药品监督管理
6、部门的相关规定；技术管理文件体系要确保对各种类型的药品监督管理部门检查中发现的缺陷项目有纠正措施和预防性措施的落实。企业的法规符合性技术管理文件的法规符合性8产品注册文件是为了确保注册药品的质量稳定可控、安全性可靠、有效性，生产企业对政府的药监管理部门的郑重承诺。只有在药品监督管理部门相关法规允许的框架内对承诺中的内容执行时有适当的偏离，否则要始终如一、不折不扣地执行注册文件中对政府药品监督管理部门的所有承诺。注册文件在上报给药监管理部门之前，一定要在公司内部经生产部门、质量部门、研发部门、技术部门等相关部门严格、慎重地审核和批准，不仅要确保注册的内容符合法规规定，还要保证注册的内容在实际工作
7、中现实、可行。以避免出现注册中的承诺在实际工作中无法履行的困境，而在实际工作中埋下了运行不合规的隐患。为了便于注册文件的可追溯性，一定要有生产、质量、研发、技术部门相关人员的书面签字确认，并注明批准日期。并妥善存档。与产品注册直接相关的技术标准的管理 1 技术标准的编制、审核和批准注册文件及其编制9注册工艺、处方的编制、审查根据注册管理规定，应将产品的主要生产、包装工艺包括关键工艺控制点以流程图和文字叙述的形式编制注册资料。在准备此部分内容的资料时，在表述数值时特别要注意小数点后的位数、参数限度的容许偏离范围等。在叙述产品的生产工艺时，一定要保证注册的是经过严格验证的生产工艺，并妥善保存工艺验
8、证文件和原始记录，以备药品监督管理部门日后的现场核查。在叙述产品的处方时，在法规许可的前提下，建议注册单剂量处方或每1000个剂量的处方，以便给今后日常工作中批量的可能变动留出一定的空间，而避免向药品监督管理部门上报不必要的产品注册补充申请而降低工作效率。与产品注册直接相关的技术标准的管理 2-技术标准的编制、审核和批准10产品质量标准的编制、审查首先，应按照注册法规规定的格式编写产品质量标准，包括质量标准限度和分析方法。在上报前要得到质量部门的审核、批准。注册的分析方法必须是经过严谨的方法学研究后确定的，同时要保证其可行性，比如注册的分析方法重复性要好、要易于操作，标准中规定的色谱柱、标准品
9、要易于采购等，避免今后执行注册分析方法时不合规。在制订质量标准的限度时，一定要保证不低于现有的国家标准，如药典标准和局颁标准。在上报质量标准前，不仅对产品的特定关键参数的限度进行符合性检验，还要保证制剂通则中的全部项目符合要求。另外，如果生产过程中使用了有机溶剂或使用了含有有机溶剂残留的起始物料，还要根据药典中规定的有机溶剂残留限度对产品做测定，同上面一样，其分析方法也要通过方法学验证。为了保证产品在有效期末时仍然符合注册的产品质量标准，同时考虑到产品的降解特性或其他特殊性质，企业可能会制定比注册标准的限度更严格的放行范围作为企业的内控质量标准，比如杂质的限度范围等，以避免在产品有效期内的任何
10、阶段，特别是接近有效期末时，市场上出现不符合质量标准的产品而造成产品的召回。在申请注册药品的有效期时，并不是注册的越长越好。一旦注册了产品的有效期，就意味着只要药品在符合标识要求的条件下贮存、只要在产品的有效期内，生产者要保证药品监督管理部门在任何时候按照注册方法对产品进行抽查时，都要满足注册的质量标准。这就要求在进行稳定性考察时不仅要对贮存期内可能变化的质量指标、项目做全面、充分的考察，还要严格控制考察时样品的贮存温度、湿度条件。同时，考虑到中国幅员广阔和复杂的地理、气候条件，建议尽量采用对有效期的保守估计来注册产品的有效期。与产品注册直接相关的技术标准的管理 3-技术标准的编制、审核和批准
11、11原辅料、直接接触药品的包装材料的质量标准的编制、审查如果在药典中或局颁标准中已经收载，注册的原辅料的质量标准要符合国家现行药用标准。假如使用的辅料还没有国家药用标准，则要采用国家的食品级质量标准。如果没有国家的食品级标准，则注册企业标准。国家对直接接触药品的包装材料实行注册管理制度，注册的包装材料要符合“直接接触药品的包装材料和容器标准汇编”中的质量要求。如果该汇编中没有收载某一种包装材料的标准，则可查询在以往的行业标准中是否收载作为参考。与产品注册直接相关的技术标准的管理 4-技术标准的编制、审核和批准12变更前的审批或备案依据：药品注册管理办法（局令第28号）为了确保拟定的变更不会威胁
12、产品的质量，不论变更是否需要药品监督管理部门批准、备案，在引入变更前要做科学、审慎、全面的研究。需要进行的研究项目和研究范围在“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”有详细的叙述。与产品注册直接相关的技术标准的管理 5-技术标准的编制、审核和批准13需要国家局审批的变更申请持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号使用药品商品名称增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径变更药品规格变更药品处方中已有药用要求的辅料改变影响药品质量的生产工艺修改药品注册标准替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的
13、药材进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器使用新型直接接触药品的包装材料或者容器申请药品组合包装新药的技术转让修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等改变进口药品的产地改变进口药品的国外包装厂进口药品在中国国内分包装与产品注册直接相关的技术标准的管理 6-技术标准的编制、审核和批准14需要由省局批准、到国家局备案的变更申请或需要在国家局备案的变更申请改变国内药品生产企业名称国内药品生产企业内部改变药品生产场地变更直接接触药品
14、的包装材料或者容器改变国内生产药品的有效期改变进口药品制剂所用原料药的产地变更进口药品外观，但不改变药品标准的根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书补充完善进口药品说明书安全性内容按规定变更进口药品包装标签改变进口药品注册代理机构与产品注册直接相关的技术标准的管理 7-技术标准的编制、审核和批准15需要在省局备案的变更申请根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书补充完善国内生产药品说明书安全性内容按规定变更国内生产药品包装标签变更国内生产药品的包装规格改变国内生产药品制剂的原料药产地变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的企业可自行决定
15、的变更申请在质量标准、生产工艺保持不变的前提条件下，变更非无菌制剂的辅料、药品包装材料的供应商;增加非无菌制剂的同类型生产设备等变更申请可自行决定。与产品注册直接相关的技术标准的管理 8-技术标准的编制、审核和批准16除非药品监督管理部门法规文件的许可,生产企业要在日常的药品生产活动和质量管理活动中执行产品注册文件中的技术标准生产工艺和处方实际采用的生产工艺必须是经过科学验证的工艺，包括产品的批量；实际采用的生产工艺不能与注册的生产工艺有矛盾；实际采用的制剂处方必须与注册的处方一致；对药品质量有影响的工艺变更需要药品监督管理部门的事先批准；如果在法规许可的范围内做变动，一定要通过严格执行企业内
16、部的变更管理制度、工艺验证制度、稳定性研究制度来实现，以确保变更不会对产品的质量带来不利影响。与产品注册直接相关的技术标准的管理 9-技术标准的履行17当工艺改变时需要采取的建议行动，供参考与产品注册直接相关的技术标准的管理 10-技术标准的履行适用条件变更情况建议的行动1制剂生产工艺没有根本性改变。对于无菌产品，生产工艺的变更，不会降低无菌保证水平。2除产品外形外，变更后药品的质量标准没有改变或更加严格。3变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。4属于II类变更。变更生产设备举例：例1：无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；
17、例2：非无菌制剂产品中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；例3：改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。变更制剂生产过程举例：非无菌制剂：例1：口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等；例2：半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等；例3：半固体制剂水相与油相混合过程的变更。无菌制剂：例1：对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；例2：变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更1对变更后的工艺进行验证；2加速稳定性研究，要对工
18、艺变更前的一批产品做对照；3长期稳定性试验4对于无菌制剂，还需要进行灭菌工艺的验证；5比较变更前后样品的关键理化性质和指标。1 变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证工作。2属于类变更此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。非无菌制剂 制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的。举例：例1：口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更例2：生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等 无菌制剂 变更可能影响药品无菌保证水平。举例：例1：变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺,比如:终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法；
19、从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等例2：用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜例3：变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的例4：变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径例5：使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。1.对变更后的工艺进行验证；2.对变更后的灭菌工艺进行验证；3.加速稳定性试验，且包括变更前的一批产品；4.长期稳定性试验；5.变更前后的产品关键性质的比较。18任何对生产处方的改变，均需要药品监督管理部门的事先批准，如删除处方中的某一种辅料。变更制剂处方中已有药用要求的辅料，
20、都需要药品监督管理部门的事先批准，包括变更辅料来源、辅料型号或级别、辅料用量及变更辅料种类。在做这类变更之前，大多需要对工艺进行研究/验证、变更前后对产品关键性质的影响和比较研究、进行加速稳定性试验和长期稳定性试验。根据变更的程度不同，有时还可能需要进行人体生物等效性研究和/或临床试验。与产品注册直接相关的技术标准的管理 11-技术标准的履行19产品的质量标准对注册产品质量标准的任何变更都需要药品监督管理部门的事先批准。原则上，要按照注册的分析方法对产品做日常的放行检验，如果日常的放行检验采用不同于产品注册的分析方法，例如，注册的分析方法是手动的分析方法，而日常检验时采用的是自动化的分析方法，
21、则要科学地证明两种方法等同，并有实验数据支持。但是如果需要对产品作出是否符合法定标准的仲裁时，必须按照注册的方法进行分析。与产品注册直接相关的技术标准的管理 12-技术标准的履行20原辅料的质量标准及其采购按照规定，制剂产品使用的原料药要么具有原料药进口注册证要么有原料药生产的注册证，同时，原料药需要从注册文件中的原料药生产商处采购。如果需要更改或添加原料的生产商，在进行必要的工艺验证研究和稳定性试验研究后，则需要到药品监督管理部门批准或备案。在进行必要的工艺研究、产品性质的对比研究和/或产品的稳定性研究后，企业可自行决定是否更改非无菌制剂的辅料的生产商。原则上，要按照注册的分析方法对原辅料做
22、检验、用不低于注册标准的限度做放行。如果日常的放行检验采用的是不同于注册的分析方法，要科学地证明两种方法的等同性，但是如果需要对使用的原辅料作出是否符合法定标准的仲裁时，必须按照注册的分析方法或法定的方法进行检验。与产品注册直接相关的技术标准的管理 13-技术标准的履行21直接接触药品的包装材料的质量标准和采购按照规定，直接接触药品的包装材料要从具有直接接触药品包装材料进口注册证的生产商处采购或从具有直接接触药品包装材料注册证的生产商处采购。如果要增加或改变非无菌制剂的同种质量的直接接触药品包装材料的生产商，则需要通过执行企业内部的生产商评估/审计制度、变更管理制度、工艺验证制度、稳定性研究制
23、度来实现，以确保生产商的变更不会对产品的质量带来不利影响。实践证明对此类型的变更管理得不好，会对产品的质量带来灾难性的后果。如果要改变直接接触药品的包装材料的类型，则需要药品监督管理部门的事先审批。与产品注册直接相关的技术标准的管理 14-技术标准的履行22重大质量事故的报告及产品的召回根据GMP的要求，在药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地的药品监督管理部门报告。当已销售的药品存在安全隐患时，应考虑主动召回产品，并根据安全隐患的严重程度，按照“药品召回管理办法”的规定，确定属于一级召回、二级召回或三级召回。根据该办法中的规定，在规定的时限内及定期向政府报告召回的决定、召回计划、召回实施中的变更、召回的进展和召回的总结报告，同时，在规定的时限内通知药品经营企业及使用单位。如果有疑问，可咨询药品监督管理的相关部门。在有证据证明对人体健康已经或者可能造成危害时，特别是在如下情况下，企业应当考虑是否需要召回产品：药品分析测试结果不符合质量标准，已经或者可能对患者产生危害；集中出现药品不良事件；药品生产过程不符合药品GMP要求，可能影响药品质量安全；药品包装标签说明书内容或者设计印制存在缺陷，影响用药安全；其他原因可能对人体健康产生危害与产品注册直接相关的技术标准的管理 1523谢 谢!24
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