1、基于网络药理学方法的二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏作用机制研究吉兰芳 王梦梦 崔树娜摘要：目的筛选二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的主要活性成分，预测其作用的关键靶点及信号通路，建立多成分-多靶点-多通路的网络模型，从分子水平探讨其作用机制。方法通过多个数据库联用检索和文献挖掘，筛选二至丸的主要活性成分及其靶点，运用 String 平台对交集靶点进行蛋白-蛋白相互作用网络分析，利用 Cytoscape3.6.1 软件构建二至丸成分-靶点-通路网络，进行网络拓扑学分析，并通过生物学信息注释数据库DAVID 分析靶点基因功能及信号通路。结果筛选出二至丸主要活性成分 10 个，主要包括木犀草素、槲皮素、芹菜素和山
2、柰酚等，通过调节 STAT3、IL6、TNF 和 IL4 等 92 个靶点，调控血管内皮生长因子、孕激素介导的卵泡成熟等 29 条信号转导通路。结论二至丸主要通过影响血管功能、神经-内分泌、糖脂代谢及炎症和免疫，协同发挥止血、调节激素水平、免疫调节等作用。关键词：二至丸;网络药理学;崩漏;肝肾阴虚;作用机制中图分类号：R271.917.41;R285.5文献标识码：A文章编号：1005-5304（2020）04-0078-09DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201905215Mechanism of Erzhi Pills on Liver-kidney Yin De
3、ficiency MetrorrhagiaBased on Network PharmacologyJI Lanfang1，WANG Mengmeng1，CUI Shuna1，21.Medical College of Yangzhou University，Yangzhou 225000，China;2.Affiliated Hospital of Yangzhou University，Yangzhou 225000，ChinaAbstract：Objective To screen the main active components of Erzhi Pills for thetrea
4、tment of liver-kidney yin deficiency metrorrhagia;To predict its keytargets and signaling pathways;To establish a multi-component multi-targetmulti-channel network model;To explore its action mechanism at themolecular level.Methods Multiple database and literature mining methods wasused to screen th
5、e main active components and the targets of Erzhi Pill.String database was used to perform protein-protein interaction networkanalysis on intersection targets，and then Cytoscape 3.6.1 software was usedto construct the component-target-pathway network for network topologyanalysis.Target gene function
6、 and signaling pathway were analyzed throughbioinformatics annotation database DAVID.Results There were 10 main activecompounds，such as quercetin，luteoline，apigenin and kaempferol，werescreened out from Erzhi Pills.Through regulating 92 key targets includingSTAT3，IL6，TNF and IL4，29 closely metrorrhag
7、ia-related signaltransduction pathways，such as VEGF pathway，progesterone-mediated oocytematuration and so on，were regulated.Conclusion Erzhi Pills achieves thefunction of haemostatic，hormonal regulation and immune regulation byaffecting the vascular function，neuroendocrine，glycolipid metabolism，infl
8、ammation and immune.Keywords：Erzhi Pills;network pharmacology;metrorrhagia;liver-kidney yin deficiency;action mechanism崩漏指經血非时暴下或淋漓不净，多发生于青春期和绝经过渡期女性。青春期少女天癸初至，肾气未充，肝失濡养，或绝经过渡期妇女天癸将绝，肾精亏虚，肝失调达，均易形成肝肾阴虚证。肝肾阴虚型崩漏的主要临床表现为经血非时而下，伴腰膝酸软、头晕耳鸣，或烦躁易怒、五心烦热、潮热盗汗，或舌红、苔少，脉弦细数。本病相当于现代医学的异常子宫出血，国际妇产科联盟（Internation
9、al Federation of Gynecology andObstetrics，FIGO）将其定义为月经的周期频率、规律性、经期和出血量 4 项指标中任一项不符合正常标准、源自子宫腔的出血1-2，如经间期出血、功能失调性子宫出血等。目前西医治疗该病以性激素为主，但不良反应大且药物依赖性强，病情容易反复。二至丸出自明代王三才医便，由女贞子（酒蒸）、墨旱莲各等份组成，其性平和、偏凉，功效补肝益肾、滋阴止血，为平补肝肾之良剂，临床用于治疗少女肾气未充、绝经过渡期妇女天癸将绝的肝肾阴虚型疾病3，然而，目前尚缺乏关于二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的物质基础和分子机制研究。近年来，网络药理学方法被广泛应用于
10、中医药研究领域，在阐述中药及其复方治疗作用机制中显示独特优势。本研究通过多个数据库联用检索和文献挖掘，筛选二至丸的主要活性成分并进行成分靶点预测，同时检索得到肝肾阴虚证崩漏相关的靶点，分析成分-疾病的交集靶蛋白相互作用关系。并对靶点基因功能及信号通路进行分析，构建二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的成分-靶点网络，进行网络拓扑学分析，从而揭示其作用的分子机制。1资料与方法1.1活性化合物筛选二至丸由女贞子和墨旱莲组成，临床常水煎口服。本研究通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，http：/ 2 个途径获得化合物靶点：以筛选得到的化合物名称为关键词，检索 CTD数据库（http：/ctdbase
11、.org/），整理其作用靶点;在 HIT 数据库（http：/ Uniprot 数据库（http：/www.uniprot.org/）进行归一化和标准化命名，整合出靶点，与前者合并去重，剔除非人源靶蛋白后获得二至丸调控的靶蛋白，建立中药-成分-靶点数据库。1.3疾病基因查询通过 PubMed 数据库（https：/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）查询“崩漏”“异常子宫出血”的标准化表达，分别为 metrorrhagia、AUB。分别以“metrorrhagia”和“AUB”为关键词，检索 GeneCards 数据库（https：/www.genecards.org/）
12、，将得到的基因进行整合，作为崩漏疾病基因。参照中医妇科学6和中药新药临床研究指导原则（试行）7崩漏的相关内容拟定肝肾阴虚型崩漏辨证标准：非月经期出现异常子宫出血;腰膝酸软、头晕耳鸣;烦躁易怒、五心烦热、潮热盗汗;舌红、少苔、脉弦细数。以上必备，兼有其余项即可辨证。通过 GeneCards 数据库（https：/www.genecards.org/）依次查找“soreness and weakness of waist and knees”（腰膝酸软）、“dizziness andtinnitus”（头晕耳鸣）、“anxiety and irritability”（烦躁易怒）、“palms an
13、dsoles”（五心烦热）、“tidal fever and night sweating”（潮热盗汗）、“redtongue”（舌红）、“tongue coating less”（苔少）、“pulse string thin”（脉弦细）、“rapid pulse”（脉数）各症状对应的基因，并将其分为 3 组。第 1 组：腰膝酸软、头晕耳鸣;第 2 组：烦躁易怒、五心烦热、潮热盗汗;第 3 组：舌红、少苔、脉弦细数。分别进行组内基因去重，再组间合并，最后与崩漏疾病基因进行整合，即为肝肾阴虚型崩漏的疾病基因。1.4成分-疾病靶点网络构建筛选二至丸有效成分和肝肾阴虚型崩漏疾病基因的共同靶蛋白，导入
14、 String11.0 数据库（https：/string-db.org），设置蛋白种类为“Homo sapiens（人类）”，最低相互作用值为“highest confidence（0.900）”，其他参数保持初始默认设置，构建蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络8-10。1.5潜在靶点通路分析GO 富集分析主要涵盖生物学的 3 个方面：生物过程（biological process）、分子功能（molecular function）及细胞组分（cellular component）。GO 分析在生物学领域中广泛用于基因功能分类11及预测靶点的功能分布，并能分类统计蛋白/基因的数目或组成。本研究
15、使用 DAVID6.7（https：/david.ncifcrf.gov/）对二至丸主要活性成分和肝肾阴虚型崩漏的共同基因进行 GO 富集分析，通过 P 值和错误发现率（FDR）评估存在于各GO 注释中的蛋白质群12，以 P0.05 和 FDR30 的蛋白有 1 个，2130 的蛋白有 11 个，1120 的蛋白有 29 个，010的蛋白有 51 个，见图 1。通过 CytoHubba 插件中的 MCC 算法对 PPI 网络中的每个节点进行分析，筛选出排名前 20 位的靶点（见图 2），颜色从红到黄渐变代表重要程度递减。综合图 1、图 2 结果可以看出，二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的关键靶点为 S
16、TAT3、IL6、TNF、IL4、IL1B、IL10、IL13、CCL2、IL17A、CXCL8、IL2、JUN 和 MAPK1 等。2.4潛在靶点通路注释通过 DAVID 数据库对 92 个预测靶点进行 GO 富集分析，按 P0.05 且 FDR0.05 条件筛选，结合文献挖掘，最终筛选出与疾病密切相关的富集结果，结果显示涉及 20 个生物过程、14 个细胞组分、9 个分子功能（见图 3）。其中，预测靶点在生物过程中调控程序性细胞死亡排列和细胞死亡靠前;在细胞组分中，神经系统细胞外间隙和细胞外区域部分排列靠前;在分子功能中，细胞因子活性和生长因子活性排列靠前。2.5KEGG 信号通路分析通过
17、 DAVID 数据库对 92 个潜在靶点进行注释分析，根据 KEGG 网站（https：/www.kegg.jp/）的通路信息及相关文献调研，筛选出与二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏相关的通路 29 条（见图 4），可整合归为 4 类：血管功能、神经-内分泌、糖脂代谢、炎症与免疫（见表 3）。结果提示，二至丸可能通过表皮生长因子受体信号通路、促分裂原活化蛋白激酶信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、细胞周期、细胞因子-细胞因子受体相互作用等发挥对血管功能的调控;与神经-内分泌相关的通路主要有孕酮介导的卵母细胞成熟、神经营养因子信号通路、促性腺激素释放激素信号通路等;涉及糖脂代谢相关的通路包括
18、胰岛素信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路和脂肪细胞因子信号通路等;与炎症免疫相关的通路主要有 T 细胞受体信号通路、自然杀伤细胞介导细胞毒性、B细胞受体信号通路、趋化因子信号通路及 p53 信号通路等。2.6活性成分-靶点网络以 92 个靶基因作为二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的关键靶点，建立活性成分-靶点网络（见图 5）。该网络共有 102 个节点，其中，槲皮素、木樨草素、芹菜素、山柰酚为二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的主要活性成分。3讨论系统药理学从系统水平研究药物与机体的相互作用及其规律和作用机制13，其最大特点是突破了传统的“单基因-单受体-单机制”研究思路和方法，以网络和系统为中心研究视角
19、，综合分析药物对疾病的影响，适用于研究中药的“多成分-多靶点-多通路”机制。采用系统药理学方法进行中药活性成分鉴定与筛选、活性成分靶标确认和分子机制研究，可为中药药理学提供新的研究思路。崩漏的现代医学发病机制主要为：下丘脑-垂体-卵巢轴调节异常;子宫内膜凝血、纤溶、生长因子和前列腺素等微环境异常14。二至丸及其组方药物具有显著的促凝止血作用，其作用机制可能是缩短凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间及凝血酶时间，升高血小板数量和纤维蛋白原含量15-17;二至丸可通过上调血中雌二醇含量和靶器官雌激素受体表达，发挥雌激素样作用18-19;操红缨等20研究发现，二至丸能明显改善阴虚症状，可通过提高皮质醇
20、、胰岛素、睾酮等含量，降低血胆固醇含量，同时提高淋巴细胞增殖能力及自然杀伤细胞杀伤率而发挥作用。此外，二至丸水煎剂能降低血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶活性，对小鼠急性肝损伤有明显保护作用21-22。本研究采用网络药理学方法对二至丸“成分-靶点-通路-疾病”进行网络可视化分析发现，二至丸主要活性成分包括槲皮素、木犀草素、芹菜素、山柰酚等 10 个化合物，STAT3、IL6、TNF、IL4、IL1B、IL10、IL13、CCL2、IL17A、CXCL8、IL2、JUN 和 MAPK1 等可能是二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的关键靶基因，结合 KEGG 通路分析和文献挖掘认为，二至丸主要作用于
21、VEGF、孕激素介导的卵泡成熟等信号通路。随着卵巢性激素的周期性作用，子宫内膜相应发生增殖、分泌和脱落，内膜血管也相应发生增殖、弯曲、断裂及修复。子宫内膜血管受多种激素和生长因子调控，以靶向子宫内膜 VEGF 通路的研究最为全面、特异性最高23-25。子宫内膜生长因子与血管形成密切相关，而 VEGF 是最主要的促血管形成的因子，具有促进血管内皮细胞分裂、增强其通透性和刺激细胞外基质分泌的作用26-29。异常子宫出血患者子宫内膜孕激素受体（PR）表达水平增高，PR 间接作用于无排卵性功血内膜腺上皮 VEGF，抑制 VEGF 分泌，以致子宫内膜微血管形成障碍及结构不良，从而引起子宫不规则出血30-
22、31。二至丸的多个活性成分对 VEGF 表达有明显调节作用，如槲皮素、芹菜素、木犀草素和齐墩果酸等。槲皮素属于黄酮类化合物，不仅能通过调控细胞生长、增殖和凋亡的主要信号通路（如 MAPK），有效抑制凝血酶诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖和迁移32-33，抑制子宫内膜增生，而且能减少血小板聚集和释放34，从而发挥止血作用。芹菜素属于类黄酮中的黄酮亚类，具有多种生物学活性，如雌激素样作用、抗雌激素样作用、减少雄激素分泌、抑制胎牛血清和血小板衍生因子诱导的 VSMC 增殖35-36。此外，芹菜素还能与下丘脑内的雌激素受体结合，刺激下丘脑产生反馈样抑制作用，导致促性腺激素释放激素分泌减少，从而抑制
23、腺垂体分泌卵泡刺激素、黄体生成素，继而抑制雌二醇和孕酮的分泌，减少内膜增生，从而控制异常子宫出血。有研究表明，木犀草素能显著增加子宫内膜厚度及其上皮细胞的高度，并具有类雌激素、抗雌激素双重作用37。此外，木犀草素还具有一定的抗炎活性，目前研究认为其通过抑制核因子-B 的磷酸化，减少一氧化氮和其他炎性细胞因子如白细胞介素（IL）-6 的产生，发挥抗炎作用38。若 VEGF 表达过多，血管过度增生，则子宫内膜过度增生，从而引起突破性出血。研究发现齐墩果酸可通过 VEGF 途径抑制内皮细胞的迁移和管腔形成39;木犀草素对胃癌VEGF 表达水平有显著的抑制作用40;槲皮素、芹菜素等能够调节 VEGF
24、表达，影响血管新生41-42;木犀草素能明显抑制兔角膜血管、人脐静脉血管内皮细胞中 VEGF 的表达43。在子宫内膜血管的生成过程中，VEGF 不仅表达在子宫内膜的腺上皮细胞和间质细胞，侵入子宫内膜的炎性细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）也是重要来源44。因此，二至丸的活性成分通过 T 细胞受体信号通路、B 细胞受体信号通路及趋化因子信号通路等炎症免疫相关的信号转导通路，可以对炎性细胞进行有效的抑制，从而抑制 VEGF 生成，避免内膜过度增生引起突破性出血。MAPK 信号转导通路可刺激 IL-1 等炎症因子的释放，通过介导中性粒细胞的活化和炎症聚集，从而加重血管内皮损伤。本研究结果显示，二至丸作用
25、于 MAPK 信号通路中的 EGFR、TNF、TP53、NFKB1、TGFB1、AKT1、MAPK1 关键节点，减少炎性细胞的分泌，降低炎症反应，有效控制子宫出血。除 VEGF 外，孕酮介导的卵母细胞成熟也是二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的重要信号通路。孕酮主要通过对雌激素进行调控，使子宫内膜增生期转化为分泌期，抑制子宫内膜增厚，以药物性刮宫的形式促进血液凝固45。综上所述，本研究从证候-病机-治法-组方-成分-靶点-通路-药理作用多方面阐释了二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的物质基础和分子机制（见图 6）。将传统中医理论与现代药理学和生物信息学手段有机结合，能充分阐明二至丸治疗肝肾阴虚型崩漏的多成分、多靶
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