1、抗生素：想说爱你不容易 发现青霉素前，人类长久笼罩于细菌独步天下的黑暗时代。然而，拯救过无数生命的抗生素，在被滥用的今天，摇身一变，竟成了致命的药品。 1791年，离圣诞节仅剩20天时，音乐史上最伟大的天才音乐家莫扎特，被细菌击倒，留下尚未完成的安魂曲撒手人间。 那个冬天的维也纳城，许多年轻男子死于与浮肿相关的疾病，莫扎特也不例外。逝世前他严重浮肿，竟至无法上床休息。一些当时的乐迷也记录到，他全身浮肿、背疼并有皮疹。在官方登记簿上，死亡原因写着“发烧和皮疹”。与其说这是最终诊断，不如说只是疾病表现出的症状。他到底患有何病？有人说是天妒英才，也有人说他死于谋杀，真相到底是什么？莫扎特的新死因 今
2、年8月，美国内科学年鉴（Annals of Internal Medicine）刊发了荷兰、奥地利与英国学者的研究报告，爆出最新观点：莫扎特可能死于链球菌感染引发的肾衰竭。 沿着这一思路回溯，莫扎特创作安魂曲时已出现喉咙肿痛现象被链球菌感染的症状。作为一种化脓性球菌，链球菌在显微镜下呈现为串珠样，很像一串糖葫芦。它十分危险，能引起各种化脓性炎症，从猩红热、丹毒到新生儿败血症、脑膜炎、产褥热以及链球菌变态反应性疾病。根据报道分析，莫扎特极可能是上呼吸道感染链球菌，开始发热并伴有典型症状如皮肤丘疹。一至两周后突然出现肾小球肾炎，症状之一正是水肿，最终因肾衰竭而死亡。 在1929年弗莱明（Alexa
3、nder Fleming，18811955）发现青霉素前，人类长久笼罩于细菌独步天下的黑暗时代。换句话说，若非偶然、幸运或身体免疫系统强大，任何细菌感染均可能是致命的莫扎特也难逃此劫。细菌和抗生素的军备竞赛 事实上，对付链球菌感染的首选武器正是青霉素。遗憾的是，这仅是从理论上说。早在1967年，医生就发现肺炎链球菌对青霉素耐药了。所谓的细菌耐药，是指抗生素的过度或不合理使用，导致细菌对抗生素产生“免疫力”。简言之，这颇有些“道高一尺，魔高一丈”的意味。 以“构建安全未来”为题的2007年版世界卫生报告也谈到，“另一种对公共卫生安全的威胁是病原微生物持续不断地演变，对一些原本有效地抗生素产生耐药
4、性，这是导致传染病死灰复燃的主要因素。通过自发的突变，和不同的类别之间的基因的交换和整合，细菌能够对抗生素产生耐药性。”有人曾打趣地把抗生素比作税务局，偷税漏税人与税务局玩的是猫捉老鼠，抗生素也不例外前脚刚研制出一种新抗生素，细菌紧跟着就产生耐药性。 因此，即便现代人用抗生素治疗链球菌感染，也将颇费周折不断加大抗生素剂量或换用其他种类抗生素。也难怪主持莫扎特死因研究的荷兰阿姆斯特丹大学的理查德?泽赫姆（Richard H.C.Zegers）说道：“我认为可以把这种细菌与超级细菌耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）相提并论。”“超菌时代”已来临 如果善于检索，你会发现MRSA始终与“吞噬”、“
5、夺命”、“偷袭”、“恐怖”一类的阴暗词汇相连。MRSA真有如此可怕？ MRSA是指对甲氧西林产生耐药的金黄色葡萄球菌。甲氧西林是1959年用于临床的半合成广谱青霉素，原本它能有效对付金黄色葡萄球菌，可临床使用短短两年后，英国就出现了首例MRSA病人。随后，MRSA开始以惊人的速度在世界范围内蔓延，甚至遍布全球。据估计，每年大约有10万人因感染MRSA而入院治疗。 其实，MRSA的毒性并不比普通的金黄色葡萄球菌更强，只是由于它对抗生素甲氧西林具有耐药性，才使得治疗更为困难。 近年来流行的MRSA变种是于1997年在纽约首先发现的，它具有被称为PVL的毒性较强的毒素，病人感染后果会更为严重。以往，
6、MRSA主要感染住院病人，大多通过身体接触传播。通常，年纪较大、病情严重、皮肤有伤口或有管子通到体内（如导尿管）的人比较容易被感染，健康人的感染几率很低。现在，新的变种似已能够感染健康人，并在美国出现多次小规模暴发。中国式滥用 今年3月出版的中华医学杂志刊登的一篇文章，对中国抗生素的不合理应用敲响了一记警钟。该研究的组织者、上海交通大学医学院附属仁济医院钱家麒教授，对上海17家二级以上综合性医院住院患者发生的急性肾衰竭（ARF）进行了流行病学调查，结果让人大吃一惊。在1200例各种原因的ARF中，药物性ARF共347例（28.9%）。到底是哪些药物如此“毒辣”呢？ 你猜的没错，抗生素是为祸之首
7、。结果显示，氨基糖苷类、头孢菌素类抗生素以及利尿剂、造影剂是最主要的肾毒性药物。其中，抗生素导致的ARF高达166例（47.8%），几近半数。研究者在报告中说，“重视高危人群，重视合理用药可能有助于降低其发病率，改善预后（医生对疾病结果的预测）。”拯救过无数生命的抗生素，在被滥用的今天，摇身一变，竟成了致命的药品。 与此同时，很多医生都感叹，在美国买抗生素的难度可比买枪大！此言不虚。 首先，抗生素属较严格管控的处方类药物，医生只能根据患者具体病情和细菌感染类型，开出相应的抗生素处方。一旦违规开方，就会收到警告甚至吊销执照。而在国内，常见的现象倒是患者点菜样的要求医生开抗生素。大多医生会按照规章
8、办事，为患者选择合适的抗生素，但也有部分医生本着“能开多开”的心态，满足患者所需或多开药赚取回扣。 其次，美国人去药店买抗生素，必须有医生的处方。这意味着，没有专业医生的许可签字，任何医院的药房或药店，是不会卖给你抗生素的。中国虽自2004年7月1日起实施了抗生素“限售令”，但很多药店对此置若罔闻，一纸规定形同虚设。要知道，抗生素销售在药店收入中是大头，至少占据30%江山，如此大蛋糕拱手相让，岂能容忍？此处插句题外话，近几年美国百姓也总结出“无处方抗生素购买宝典”，主要有四条：去宠物店买、开车去墨西哥、去民族市场/便利店、网购。 毫无疑问，中国是名副其实的抗生素生产和消费大国。有数据为证：中国
9、年消费抗生素原料药约15万吨，人均达138克（美国仅13克），每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元，有8万人因抗生素不良反应死亡。打个比方吧，中国人大饕抗生素，每年消费掉近10座上海环球金融中心（投资83亿元）；另一方面，代价也十分高昂，每年被抗生素“谋害”的人，足以让上海八万人体育场满坑满谷。 庆幸的是，今年1月9日，全国基层医疗机构抗菌药物临床合理应用培训计划启动，目的正式培训全国约4.5万名基层医生，指导他们合理应用抗菌药物。绝非万能之药 抗生素被滥用，是因它早已被神化为万能之药，这与其既往对抗细菌感染性疾病的卓越表现密不可分。有资料显示，当今人类寿命较100年前增加了近20岁，这
10、其中，抗生素功不可没至少有10岁得益于抗生素的广泛使用。比如，我们都知道白求恩手指被手术刀划破，不慎感染葡萄球菌，最终死于败血症，年仅49岁。一年之后，青霉素横空出世，正式用于临床。如果青霉素早点出来，白求恩也能用上的话，他就能继续为中国人民做贡献啦。 然而，日常生活里，很多人仍习惯性地把抗生素当作消炎药使用。这到底有没有道理？要回答这个问题，首先得明白什么是“炎症”。医学上，炎症是指机体对各种损伤因子刺激的一种防御反应，其四大表现为红、肿、热、痛，外加功能障碍。而刺激的种类很多，有生物性因子、物理化学性因子及免疫反应等。生物性因子多为病原微生物，如细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和
11、寄生虫等。它们引起的炎症称为感染，也是炎症最常见的原因。与此相对应的，物理化学性因子及免疫反应所引起的炎症，自然是非感染性炎症。这意味着，若简单地把抗生素视为消炎药，用来对付非感染性炎症，是绝对错误的做法。即便是感染性炎症，也得分门别类。抗生素能用以治疗细菌感染性疾病，却拿病毒感染性疾病没辙。换言之，抗生素算得上一种特殊的消炎药，却只对细菌感染引起的炎症有效果。若一有炎症就吃抗生素，而不去先弄清引起炎症的原因，真算不上高明之举。 那么，感冒了是否应该吃抗生素？很多人也搞不清楚。事实上，感冒多由鼻病毒所引起，而抗生素不会杀死病毒。同样，对付眼下流行的甲型H1N1流感，储备再多的抗生素也没用。要知
12、道，预防病毒性疾病最好方法是接种疫苗提前获得抵抗力。 因此，普罗大众需更新对抗生素的不正确认识，要知道抗生素绝非包治百病的万能药。苍蝇拍或大火炮都能置苍蝇于死地，前者性价比更高。对细菌感染性疾病而言，抗生素选择亦有严格指证和标准：要只选对（简单、窄谱）的不选贵（高级、广谱）的；一种抗生素能搞定的，绝不选两种以上；能口服的绝不注射。因为，过量的抗生素只会导致细菌耐药性的加速出现。不可再生资源 即便如此，在抗生素和细菌的这场“猫鼠”游戏里，只要不断提高抗生素的强度和剂量，不是一样可以大获全胜？ 可惜的是，想法虽好，现实操作难度却不小。谁都知道，石油这种不可再生的矿物燃料，是现代工业的生命。但你不知
13、情的是，抗生素在药物界也属于不可再生资源。 现代科学所研发的抗生素，主要作用机制是干扰细菌生命周期的重要环节，如阻止细胞壁合成、干扰蛋白质合成等，从而将其杀死。原本，这些策略都算杀手锏。可顽强的细菌会不断试错，通过偶然的基因突变或从其他细菌获得耐药基因，产生耐药性，具体表现为破坏、排出药物，或替换药物的作用靶点。 今年10月，美国科学家文卡特拉曼?拉马克里希南（Venkatraman Ramakrishnan）、托马斯?施泰茨（Thomas A. Steitz）和以色列科学家阿达?约纳特（Ada E. Yonath）三人，就因“对核糖体结构和功能的研究”而荣膺本年度诺贝尔化学奖。具体点说，三位
14、科学家采用X射线蛋白质晶体学技术，标识出构成核糖体的成千上万个原子，构建了核糖体的三维立体结构。 若把DNA视为细胞的指令官，核糖体无疑是具体执行者。没错，DNA上的指令就像是本艰深晦涩的密码纸，核糖体的任务就是准确无疑的翻译密码并予以执行，最终产品是蛋白质。换言之，核糖体又能被称为细胞内蛋白质的“合成车间”。 核糖体与抗生素关系密切。这不仅因为，近半数抗生素通过抑制核糖体的某些特定结构，产生杀菌作用。其更深层意义是，核糖体立体结构的清晰无误，有助于新抗生素的设计研发，以应对当下日趋严重的耐药细菌。尴尬境遇 然而，在人类研发出新的药物靶点或策略前，前景不容乐观。美国亚利桑那州立大学生物设计研究
15、所乔治?鲍斯特（George Poste）警示：“到2010年，世界上有效的抗生素有可能用完，在开发对付超级细菌的新药之前，人类可能至少有五年的时间无药可用。” 的确，人类从未放弃过抗生素的研究，但近40年来，抗生素研发却落入了尴尬境地。从1962年喹诺酮类抗生素上市，到2000年恶唑烷酮类抗生素上市，其间竟无任何新抗生素出现。美国哈佛大学生化与分子药理学教授克里斯多佛?沃尔什（Christopher T. Walsh）曾谈到，“抗生素开发难度较大，利润回报率却很低，因此制药公司不愿意开发抗生素；而现有抗生素的研发技术已经过时，要开发新抗生素必须有新策略。” 那么，抗生素研发为何陷入了如此境地
16、？ 在美国，一种药物从实验室研究到最终上市销售，平均需花费12年时间；每5000种进行临床前试验的化合物中，只有5种能进入后续临床试验，最后只有一种得以最终上市批准。抗生素研发成功率则更低，有数据显示约为百万分之一，与今年2月美法战略核潜艇在大西洋莫名相撞几率无异。 此外，可用的药物资源越来越少，能用以提炼新抗生素的生物几已开发殆尽。要知道，用以对付病菌的抗生素，恰好来源于细菌或真菌合成的分泌物。人类已筛选过上百万种细菌分泌物，有效的仅十余种。目前，放线菌内可兹利用的抗菌化合物，越来越难有突破性发现。从这个角度看，“抗生素矿”几近枯竭，人类似将重回没有抗生素的史前时代。要命的是，人类与细菌的新
17、竞赛却不在同一起跑线，变异耐药的细菌早已跑到在我们前面。不得不承认，抗生素枯竭时代业已来临！（必须提醒大家的是，上面这段说的是国外。在国内，抗生素可谓是制药企业最喜欢生产的拳头产品。据悉，抗感染药长期位居中国第一大临床用药地位，其中，抗生素又占抗感染药90的份额，2007年国内抗生素市场整体规模就达到大约600亿元。）生存还是毁灭 对比一下吧。抗生素的历史不过80年，细菌在地球上已存在了几百万年。以短暂有涯对比上古地球，细菌无疑更具智慧。再仔细想想，抗生素从未消灭过任何一种疾病，微生物也从未因人类发明了抗生素而自行绝迹（天花除外）。在细菌面前，人类必须有自知之明，多多反省并警醒。 普利策奖得主
18、、美国女记者劳里?加勒特（Laurie Garrett）在逼近的瘟疫（The Coming Plague）一书中说：“利用高倍显微镜去观察微生物世界，就会看到一种疯狂的、拼命推挤的场面，那里的微生物不停得互相推搡，其速度之快、力度之猛，相比之下，连午饭时间东京便道上匆匆的人流也显得十分缓慢了。可以想象，假如微生物真有胳膊的话，它们必会不停地推搡邻居，在永无休止的争斗中争取一块生存之地。” 微生物无疑是令人敬畏的！遇到敌人时，它们会紧紧抱团、一致对外“交换基因，以对抗一种抗生素威胁。”毫无疑问，微生物也是生命一种，对外来入侵会防守反击，耐药正是它们练就的本领。我们和它们生存于同一个星球，这世界是我们的，也是它们的，大家都是住客，不学着一起生存，就要一起死亡。 今年，恰逢青霉素被发现80周年。抗生素让人类摆脱苦痛，见证奇迹所在，但超级细菌的频现、细菌耐药，又将人类置于现代医学的困境。年中，国内曾出版一本致命抗生素：中国超级细菌自述，作者非医学专业人士，书中所述亦有插科打诨、过分夸大的嫌疑。但是，该书扉页的几句话却值得我们印记。 “面对病菌，没有任何药物能够替代抗生素。抗生素的致命危害，完全是人类的滥用造成的。所以，无论抗生素有多少错误，它依然是生命的太阳。本书绝不赞成求医不如求己。使用抗生素，必须要遵从医嘱。” 当你准备使用抗生素时，请把上面这段话读三遍。