1、类风湿关节炎合并自身免疫性溶血性贫血 1 例并文献复习李丽娟 张文静 王斐斐【关键词】关节炎，类风湿;自身免疫性溶血性贫血;病案类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病。贫血是 RA 最常见的关节外表现，RA 患者的贫血患病率为 30%70%1。RA 贫血的常见类型主要有慢性病贫血、缺铁性贫血、药物治疗相关性贫血等，而合并自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）并不多见。本文报道 1 例 RA合并 AIHA 患者并进行相关文献复习。1 病例资料患者，女，59 岁，2019 年 4
2、 月 14 日就诊。以多关节肿痛 50 余天，头晕、乏力 1 个月为主诉。患者 2018 年 10 月体检时发现类风湿因子（RF）及抗环瓜氨酸肽（抗 CCP）抗体增高，无对称性关节肿痛，未予治疗。2019 年 1 月受凉后出现左手 2，3 掌指关节，右手 3，4 掌指关节，双手 2，3，4 近端指间关节，双踝关节肿痛伴晨僵，时间 60 min，活动后好转，自行口服非甾体抗炎药治疗 50 余天（具体不详），关节肿痛症状好转。近 1个月发现双眼睑、颜面部皮肤苍白，伴乏力、头晕。病程中无口眼干、牙齿块状脱落;无反复口腔溃疡、光过敏、脱发;无发热、雷诺现象。既往体健，无输血史，无家族遗传病史。入院查体
3、：体温 36.4，脉搏 118 次min-1，呼吸频率 20 次min-1，血压126/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，贫血面容，结膜苍白，无巩膜及皮肤黄染，心肺查体无异常，肝、脾肋下未触及，双手 2，3，4 近端指间关节梭形肿胀，压痛（+），左手 2，3 掌指关节和右手 3，4 掌指关节肿胀，双踝关节肿胀，压痛（+），双下肢无水肿。血常规：白细胞 4.65109L-1、红细胞 1.951012L-1、血红蛋白 42gL-1、血小板计数 396109L-1、平均红细胞体积 78.5 fL、网织红细胞 11.5%。肝功能：丙氨酸氨基转移酶 7.0 UL-1、天门冬氨
4、酸氨基转移酶 6.0 UL-1、总胆红素 7.0molL-1、直接胆红素 3.4 molL-1、间接胆红素 3.6 molL-1、白蛋白 30.0gL-1。贫血系列：铁蛋白 272.60 ngmL-1、血清维生素 B12 248 pmolL-1、叶酸11.01 nmolL-1。红细胞沉降率（ESR）137 mmh-1、C-反应蛋白（CRP）37.22 mgL-1。免疫球蛋白：IgG 16.3 gL-1，IgA、IgM、C3、C4 正常。ANA 13200，抗 ENA 多肽谱、血管炎筛查、人类白细胞抗原-B27、抗双链 DNA 抗体、抗心磷脂抗体阴性。类风湿筛查：RF882.20 IUmL-1、
5、抗 CCP 抗体 62.3 RUmL-1;直接抗人球蛋白试验 C3（+）;Ham、Rous试验（-）。尿常规、便常规、肾功能、电解质、凝血功能等均正常。骨髓穿刺：粒系减低，红系明显增高。心脏及腹部彩超、胸部 CT 均未见异常。患者对称性多关节肿痛（3 分）、血清 RF 和抗 CCP 抗体高滴度阳性（3 分）、CRP 和ESR 升高（1 分），总分 6 分2可诊断为 RA。患者 Hb 42 gL-1、直接抗人球蛋白试验阳性、网织红细胞 11.5%，满足 3 条诊断标准3，故 AIHA 诊断明确。入院后患者 Hb 进行性下降，最低达 37 gL-1。由于患者存在抗自身红细胞抗体，配血试验未成功，给
6、予人免疫球蛋白每日 20 g，静脉滴注 4 d;甲泼尼龙每日 160 mg，静脉滴注 7 d;同时给予人血白蛋白、碳酸钙咀嚼片及骨化三醇胶囊等对症支持治疗。2019 年 4 月 19 日复查 Hb 升至61 gL-1，ESR 87 mmh-1、CRP 4.15 mgL-1 较前明显下降，将治疗方案改为口服醋酸泼尼松片每次 40 mg，每日 1 次;环孢素胶囊每次 50 mg，每日 2 次;硫酸羟氯喹每次 0.2g，每日 2 次。治疗 4 周后复查 Hb 升至 128 gL-1，ESR 及 CRP 正常，激素开始减量，每周或每 2 周每日减 510 mg 至每日 30 mg，然后每 24 周每日
7、减 2.55 mg，再隔日缓慢减药，余口服药物暂时不变。2 讨 论AIHA 是一组由于机体免疫功能紊乱，产生针对自身红细胞的抗体和（或）补体吸附于红细胞表面导致红细胞破坏加速超过骨髓代偿时发生的贫血。将无基础疾病者诊断为原发性 AIHA，有基础疾病者诊断为继发性 AIHA。繼发性 AIHA 约占 50%4，常见的继发因素包括淋巴细胞增殖性疾病、自身免疫性疾病、感染、药物、血型不合等。患者完善相关检查未发现淋巴细胞增殖性疾病、感染等继发因素，无引起溶血的药物服用史及输血史，有自身免疫性疾病相关抗体，考虑由自身免疫性疾病引起。目前报道常见，导致溶血的自身免疫性疾病主要是系统性红斑狼疮，其合并 AI
8、HA 的机制首先是机体免疫功能失调导致 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞活化。其次是抗原提呈细胞诱导机体产生各种红细胞自身抗体和细胞因子。最后是红细胞自身抗体和细胞因子激活补体致使红细胞加速破坏从而发生溶血5。目前，国内外关于 RA 合并 AHIA 的相关报道较少，国内魏平等6及蔡佳宇等7于1997 年和 2009 年分别报道 1 例，他们认为 AIHA 与 RA 等免疫系统疾病有着共同的免疫学基础，可产生共同的免疫学损伤效应，因而两者常可相伴发生，也可交错发生。国外曾有学者总结既往报道的 RA 合并 AHIA 相关病例，但并未对两者之间发病机制的相关性进行阐述8。SALVADORI 等9认为，补体
9、活化在 RA 合并 AIHA 发病中起着重要作用。已有研究表明，在 RA 患者的滑液中发现 C3d、C4d、B 因子裂解产物和膜攻击复合物的水平增加，含有 C3 片段的 IgG 在超过 90%的 RA 患者关节中可发现并介导补体激活。在 AIHA 中，C3b与病原体或宿主细胞结合后介导其与吞噬细胞内受体结合，诱导脾脏和（或）肝脏网状内皮系统清除 C3b 调理的红细胞，发生血管外溶血，同时形成的膜攻击复合物能够诱导红细胞溶解，发生血管内溶血10。糖皮质激素是治疗 AIHA 的一线药物，整体有效率达 70%85%11。本例患者溶血发生较急且 Hb 进行性下降，给予甲泼尼龙和人免疫球蛋白治疗病情得以
10、控制。有研究比较了单独使用糖皮质激素和糖皮质激素联合人免疫球蛋白治疗 AIHA 疗效，总有效率联合组（94.23%）高于对照组（63.46%），联合组溶血、感染不良反应的发生率低于对照组12，值得推荐应用。对于不能耐受激素或激素治疗后多次复发/难治或长期激素依赖的患者建议二线治疗，二线治疗有脾切除、利妥昔单抗、细胞毒性免疫抑制剂等。范斯斌等13研究表明，脾切除术后 1014 d 总有效率为 90%，中位随访 14 个月总有效率达70%，约 1/3 患者可维持长期持续缓解。但脾切除术后并发症发生率较高，早期并发症主要是感染，远期主要是血栓。利妥昔单抗对原发性和继发性 AIHA 均有效，总有效率为
11、83%87%，相关不良反应少14。HENRIK 等15随机对照比较单独使用激素和激素联合利妥昔单抗治疗温抗体型 AIHA，12 个月后联合组 75%的患者有反应，而对照组仅 36%;36 个月后联合组约 70%的患者仍处于完全缓解状态，而对照组仅约 45%。细胞毒性免疫抑制剂最常用的有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素 A 和霉酚酸酯等，一般有效率为 40%60%，常与糖皮质激素联用。THABET 等16应用 CTX（1 gm-2，共 4 次）治疗难治性 AIHA，82%（14/17）有效。DHAON 等8报道 1 例 Coombs 试验阴性的 AIHA 伴 RA 的患者，最初使用激素联合硫唑嘌呤治疗
12、，患者关节炎和贫血症状均改善;但在激素减量的过程中溶血复发，将硫唑嘌呤改为霉酚酸酯继续治疗，患者反应良好，激素也逐渐减量。有研究表明，激素联合环孢素 A 延长巩固维持治疗至 12 个月可显著降低复发率、减少不良反应17。本例患者同样采用了激素联合环孢素 A 的方案，随访 4 个月未复发，也未出现不良事件，但仍需大样本数据加以证明。综上所述，AIHA 与 RA 等免疫系统疾病可相伴发生，也可相继发生。两者是否有共同的发病机制还需进一步研究。当 RA 患者合并中重度贫血，且用常见类型贫血等无法解释时，尤其是合并血清非结合胆红素、乳酸脱氢酶升高，尿胆原及尿胆红素阳性，肝脾肿大时，要考虑溶血性贫血可能
13、，及时做直接抗人球蛋白试验、网织红细胞测定及骨髓检查有助于早期诊断。参考文献1 姚血明，马武开，黄颖，等.类风湿关节炎患者贫血情况及其对疾病影响的研究J.风湿病与关节炎，2014，3（11）：20-22.2 DANIEL A，NEOGI T，SILMAN AJ，et al.2010 Rheumatoid arthritisclassification criteria：an American College of Rheumatology/European LeagueAgainst Rheumatism collaborative initiativeJ.Arthritis Rheum，20
14、10，62（9）：2569-2581.3 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017 版）J.中华血液学杂志，2017，38（4）：265-267.4 郑凤伟，邱明山，陈进春.类风湿关节炎贫血的中西医研究进展J.风湿病与关节炎，2017，6（1）：75-80.5 崔艳萍，李乐鹏，刘升云.儿童首发系统性红斑狼疮与自身免疫性溶血性贫血的临床研究J.中国实用医刊，2017，44（14）：77-81.6 魏平，裴晓玲，丁国瑾.类风湿关节炎合并自身免疫性溶血性贫血 1 例报告J.中国实用内科杂志，1997，17（12）：754.7 蔡佳宇，沈思钰，蔡
15、辉.类风湿关节炎伴自身免疫性溶血性贫血 1 例J.现代中西医结合杂志，2009，18（33）：4142-4143.8 DHAON P，SRIVASTAVA D，DAS S，et al.Coombs negative hemolytic anemiawith rheumatoid arthritis-a rare associationJ.Int J Rheum Dis，2017，20（11）：1788-1790.9 SALVADORI U，RAFFEINER B，AL-KHAFFAF A，et al.A case of warmautoimmune hemolytic anemia with
16、a direct antiglobulin test positive for C3 inrheumatoid arthritis patient successfully treated with low-dose rituximabJ.JClin Rheumatol，2018：1-2.10 段宁宁，邢莉民，邵宗鸿.补体在自身免疫性溶血性贫血中的作用J.中华内科杂志，2018，57（9）：689-692.11 ZANELLA A，BARCELLINI W.Treatment of autoimmune hemolyticanemiasJ.Haematologica，2014，99（10）：1
17、547-1554.12 李平.丙种球蛋白治疗儿童自身免疫性溶血性贫血的临床效果J.临床醫学，2018，38（6）：106-108.13 范斯斌，王志军，毛强，等.复发/难治自身免疫性溶血性贫血患者脾切除术疗效分析J.中华血液学杂志，2019，40（2）：132-136.14 KIM TO，DESPOTOVIC JM.Primary and secondary immune cytopenias：evaluation and treatment approach in children J.Hematol Oncol Clin NorthAm，2019，33（3）：489-506.15 HENR
18、IK B，HENRIK F，HANS CH，et al.A phase randomized trialcomparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab inpatients with autoimmune haemolytic anaemiaJ.Br J Haematol，2013，163（3）：393-399.16 THABET AF，FAISAL M.Pluse cyclophosphamide therapy in refractory warmautoimmune hemolytic anemia：a new perspectiveJ.Indian J Hemotol BloodTransfus，2014，30（4）：313-318.17 刘鸿，邵宗鸿，崔振珠，等.自身免疫性溶血性贫血和 Evans 综合征复发及其相关因素分析J.中华血液学杂志，2003，24（10）：534-537.收稿日期：2019-09-24;修回日期：2019-11-01